วิทยาภูมิคุ้มกันของเนื้องอก Tumour Immunology

โรคมะเร็งเป็นโรคที่เกิดจากการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของเซลล์หรือ เนื้อเยื่อบางกลุ่ม ซึ่งร่างกายไม่สามารถควบคุมได้ เป็นโรคที่พบบ่อย พบได้ทั่วโลกและเป็นปัญหาสําคัญทางการแพทย์ที่มี อัตราการเจ็บป่วย และ อัตราตายสูงมาก จึงมีการศึกษาค้นคว้าวิจัยเกี่ยวกับ โรคมะเร็ง กันอย่างแพร่หลาย เพื่อที่จะทําความเข้าใจใน กลไกการเกิดโรค การดําเนินโรค และหาวิธีการใน การควบคุม ป้องกันและรักษาโรคมะเร็งต่อไป โดยทั่ว ๆ ไปเซลล์มะเร็งจะมีลักษณะสําคัญร่วมกันดังนี้คือ

1. ไม่ตอบสนองต่อการควบคุมการเจริญเติบโตหรือการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ ตามปกติของร่างกาย
2. เจริญเติบโตได้เองโดยไม่ต้องอาศัยปัจจัยจากภายนอกช่วยเหลือ (autonomous growth)
3. เจริญลุกลามออกนอกขอบเขตของเนื้อเยื่อปกติ (invasive growth)
4. เจริญได้ในเนื้อเยื่อที่อยู่ห่างไกล (metastatic growth)โดยกระจายไปตามระบบนํ้าเหลืองหรือระบบไหลเวียนโลหิต
5. มีต้นกําเนิดมาจากเซลล์เพียงเซลล์เดียว (monoclonal origin)
6. มีแอนติเจนที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

กลไกการเกิดมะเร็ง

การเปลี่ยนแปลงจากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์มะเร็งมีสาเหตุหลาย ๆ ประการคือ การผ่าเหล่า (random mutation) หรือการจัดเรียงตัวใหม่ของยีนส์ (gene rearrangement), การถูกกระตุ้นหรือเหนี่ยว นําโดยสารเคมี เช่น polycyclic aromatic hydrocarbon, tar และ aromatic amine เป็นต้น, จากปัจจัยกายภาพ เช่น รังสี, จากการติดเชื้อไวรัสโดยเฉพาะ oncogenic viruses ซึ่งแบ่งเป็น DNA และ RNA viruses
พวก DNA viruses ได้แก่ papovaviruses, herpesviruses และ adenoviruses ส่วน RNA viruses ได้แก่
พวก retroviruses ซึ่งมีเอนซัยม์ reverse transcriptase ใช้สําหรับเปลี่ยนแปลง RNA ให้เป็น DNA ได้
ตัวอย่างของการติดเชื้อไวรัสที่สัมพันธ์กับโรคมะเร็งต่าง ๆ ได้แสดงไว้ในตารางที่ 1.
Tumour immunology เป็นการศึกษาที่ครอบคลุมถึง
1. คุณสมบัติของแอนติเจนบน transformed cell
2. การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง
3. ผลต่อระบบภูมิคุ้มกันของการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง
4. บทบาทของระบบภูมิคุ้มกันในการควบคุม จดจํา และกําจัดเซลล์มะเร็ง
ตารางที่ 1. โรคมะเร็งที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อไวรัส (จาก Roitt I. et al. Immunology 4th ed. 1996)

โรคมะเร็ง	ไวรัส
liver cancer	Hepatitis B virus (HBV)
cervical cancer	Human papilloma virus (HPV type 16, 18 & others)
Burkitt's lyphoma & other lymphoma in immunosuppression	Epstein-Barr virus (EBV)
nasopharyngeal cancer	Epstein-Barr virus (EBV)
adult T-cell leukaemia	Human T leukaemia virus I (HTLV-I)

การที่ระบบภูมิคุ้มกันสามารถแยกได้ว่าเซลล์ใดเป็นเซลล์มะเร็ง และเซลล์ใดเป็นเซลล์ปกติของร่างกาย ก็เนื่องมาจากการที่มี แอนติเจนแปลกปลอมเกิดขึ้นบนผิวของเซลล์มะเร็งนั่นเอง ซึ่งสามารถแบ่ง tumour antigens ได้เป็น 2 กลุ่มใหญ่ ๆ คือ

1. Tumour specific antigens ( TSA, unique antigens) เป็นแอนติเจนที่พบบนผิวของเซลล์มะเร็งเท่านั้น ไม่พบบนผิวของเซลล์ปกติแบ่งได้เป็น
Virus-associated antigens เช่นแอนติเจนของเชื้อไวรัสที่ปรากฏบนผิวของเซลล์มะเร็งที่เกิดเนื่องมาจากการติดเชื้อไวรัส เช่น แอนติเจนของ EBV เป็นต้น
Chemical-induced tumour specific antigens เกิดจากการผ่าเหล่า (mutation) ของยีนส์บางกลุ่ม เนื่องจากได้รับสารเคมี Tumour specific antigens of spontaneous occuring tumour ปัจจุบันยังไม่พบ เนื่องจากกลุ่มนี้ มักไม่มีแอนติเจนผิดปกติที่ผิวเซลล์ หรือมีความเป็นแอนติเจนน้อยมาก
2. Tumour-associated antigens (TAA) คือแอนติเจนที่พบได้ในเซลล์ปกตินอกเหนือจากที่พบได้ในเซลล์มะเร็งแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มคือ

1. Oncofetal antigens เป็นแอนติเจนที่พบเป็นปกติในระยะตัวอ่อนในครรภ์มารดา แต่จะไม่พบ เมื่อเซลล์โตเต็มที่แล้วหรือเป็นผู้ใหญ่ เนื่องจากยีนส์ที่ควบคุมการสร้างแอนติเจนนั้นถูกกดการทํางาน แต่เมื่อกลายเป็น เซลล์มะเร็งแอนติเจน กลุ่มนี้ก็จะถูกสร้างขึ้นมาอีก ทําให้สามารถตรวจพบได้ในระยะ ที่โตเป็น ผู้ใหญ่แล้ว เช่น carcinoembryonic antigen (CEA), alfa-fetoprotein (AFP) เป็นต้น
2. Differentiated antigens เป็นแอนติเจนที่พบได้บนผิวเซลล์เฉพาะบางระยะของ การเจริญเติบโตของเซลล์นั้น ๆ เท่านั้น แต่จะพบแอนติเจนนี้ได้อีกในเซลล์มะเร็ง ทําให้สามารถจําแนกชนิดและต้นกําเนิดของเซลล์มะเร็งได้ เช่นพบแอนติเจนในบางระยะของพัฒนาการของ T lymphocyte บนผิว เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว ชนิด acute lymphoblastic leukemia ก็ทําให้ทราบว่า มะเร็ง นั้นมีต้นกําเนิดมาจาก T lymphocyte หรือการตรวจพบ common acute lymphoblastic leukemia antigen (CALLA or CD10) ซึ่งปกติพบได้ใน B cell progenitors หรือ lymphoblasts ซึ่งจะมีอยู่น้อยกว่า 1 % ในไขกระดูก แต่จะพบมีปริมาณมากขึ้นใน acute lymphoblastic leukemia ซึ่งเป็น มะเร็งเม็ดเลือดขาว ที่พบได้บ่อยในเด็ก

Immune surveillance hypothesis

Burnett and Thomas ได้ตั้งสมมุติฐานว่าระบบภูมิคุ้มกันจะทําหน้าที่ตรวจตราและ ลาดตระเวณอยู่ภายในร่างกายตลอดเวลา เมื่อพบว่ามีเซลล์ผิดปกติก็จะกําจัดทําลายเซลล์นั้น การตอบสนองของ ระบบภูมิคุ้มกัน จึงเชื่อว่าเป็นขั้นตอนในระยะแรกในการทําลายเซลล์มะเร็ง ก่อนที่มันจะเจริญเพิ่มจํานวนจนเกิดมี อาการของโรคได้ และระบบภูมิคุ้มกันยังมีบทบาทสําคัญในการยับยั้งการเจริญของ เซลล์มะเร็ง หรือทําให้เซลล์มะเร็งฝ่อเสื่อมสลายไป (regression of established tumour cell) ซึ่งมีเหตุผลสนับสนุนคือ

1. จากการศึกษาในผู้ที่เสียชีวิต (postmortem examination) พบว่ามีเซลล์มะเร็งจํานวนมากที่ยังไม่ได้แสดงอาการ
2. เซลล์มะเร็งส่วนใหญ่มี lymphoid infiltrates ซึ่งแสดงว่ามีเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันเข้าไปต่อสู้กับเซลล์มะเร็ง
3. เซลล์มะเร็งสามารถเกิด spontaneous regression ได้
4. มะเร็งจะพบมากในเด็กเล็ก ๆ และคนชรา ซึ่งเป็นระยะที่ระบบภูมิคุ้มกันมีประสิทธิภาพตํ่า
5. พบมะเร็งมากขึ้นในผู้ที่ได้รับสารกดภูมิคุ้มกัน
แต่การศึกษาในระยะหลัง ๆ พบว่าระบบภูมิคุ้มกันมุ่งทําลายหรือกําจัดแอนติเจนของไวรัสมากกว่าเซลล์มะเร็ง ซึ่งพบว่าคนที่ติดเชื้อไวรัส EBV จะมี Tc cell ที่ตอบสนองต่อไวรัส EBV อย่างรุนแรง และในคนที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immunodeficiency) จะพบว่ามีการเพิ่มจํานวนของไวรัสมากกว่าคนปกติ
ปัจจุบันยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจนเกี่ยวกับ immune surveillance แต่เชื่อว่ามีบางส่วนที่ถูกต้องอยู่ โดยเฉพาะระบบภูมิคุ้มกันที่เฝ้าและป้องกันการเกิดมะเร็ง ส่วนเซลล์ที่เกี่ยวข้องนอกจาก T cell แล้วก็ยังมีเซลล์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องอีกเช่น NK cell และ macrophage เป็นต้น

กลไกการกําจัดเซลล์มะเร็ง

ร่างกายจะใช้กลไกของระบบภูมิคุ้มกันหลายอย่างร่วมกันในการกําจัดเซลล์มะเร็ง โดยใช้ทั้งระบบ ระบบภูมิคุ้มกันชนิดพึ่งเซลล์ (CMI) และระบบภูมิคุ้มกันชนิดอาศัยสารนํ้า (HI) เซลล์และสารนํ้าที่เกี่ยวข้องได้แก่

T cell cytotoxic T cell สามารถทําลายเซลล์มะเร็งได้โดยตรง โดยอาศัยความจําเพาะของT cell receptor ที่จําเพาะต่อ tumour antigen ที่อยู่ร่วมกับ HLA class I บนผิวเซลล์ (ดูเรื่อง immune response ประกอบ)
Macrophage มีบทบาทสําคัญในการเป็น antigen presenting cell (APC) ที่จะส่งแอนติเจนไปกระตุ้นให้เกิดภูมิคุ้มกัน ที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็งขึ้น โดย macrophage ปกติจะไม่มีประสิทธิภาพในการทําลายเซลล์มะเร็งโดยตรง แต่เมื่อได้รับการกระตุ้นด้วยสารนํ้า (lymphokines) ต่าง ๆ เช่น
macrophage activating factor (MAF) ซึ่งจะทําให้เปลี่ยนแปลงไปเป็น activated macrophage ซึ่งมีความสามารถในการทําลายเซลล์มะเร็งได้ดี
Natural killer cell (NK cell) สามารถทําลายเซลล์มะเร็งได้โดยตรง โดยการปล่อยสารบางอย่างที่สามารถทําลายเซลล์ได้ เช่น perforins, การทํางานของ NK cell จะดีมากขึ้นเมื่อได้รับการกระตุ้นด้วยสารนํ้าต่าง ๆ เช่น interferon, IL-2 เป็นต้น และถ้าได้รับการกระตุ้นด้วย IL-2 ในปริมาณสูง ๆ ก็จะกลายเป็น LAK cell (lymphokine-activated killer cell) ซึ่งมีคุณสมบัติในการทําลายเซลล์มะเร็งได้ดีกว่า NK cell ธรรมดา
Antibody and other cytokines Cytokines นอกจากมีบทบาทในการกระตุ้น effector cells (NK cell, macrophage) แล้ว บางชนิดยังมีผลในการยับยั้งการเจริญหรือการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งได้ มีผลให้เซลล์มะเร็งถูกทําลายโดยกลไกของระบบภูมิคุ้มกันได้ง่ายขึ้นเช่น interferon (IFN),
interleukin (IL), tumor necrosis factor (TNF) เป็นต้น ส่วนแอนติบอดีที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็ง สามารถทําลายเซลล์มะเร็ง ด้วยวิธีการหลัก 2 ประการคือ complement dependent cytotoxicity และ antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)

กลไกที่เซลล์มะเร็งใช้หลบหลีกการการทําลายโดยระบบภูมิคุ้มกัน

มีกลไกที่เชื่อว่าทําให้ระบบภูมิคุ้มกันล้มเหลวในการกําจัดเซลล์มะเร็งตั้งแต่แรก หรือไม่สามารถที่ จะกําจัดหรือ ควบคุมเซลล์มะเร็ง ที่เจริญมากแล้ว อยู่หลาย ๆ กลไกคือ

1. Immunoselection จากการศึกษาในก้อนของเซลล์มะเร็ง (tumour mass) พบว่ามีลักษณะของเซลล์เป็น heterogeneous population ถึงแม้ว่าเซลล์มะเร็งจะมีต้นกําเนิดมาจากเซลล์เพียงเซลล์เดียว แต่ระหว่างที่เซลล์มีการเพิ่มจํานวนจะมีการผ่าเหล่า (mutation) ทําให้เกิดเซลล์บางส่วนที่มีความ แตกต่างไปจากเดิม เช่นสร้างแอนติเจนแปลกปลอมได้น้อยลง หรือไม่สร้างเลย หรือสร้างได้แตกต่างไปจากเดิม ทําให้ระบบภูมิคุ้มกันจดจําเซลล์นั้น ๆ ไม่ได้ เซลล์มะเร็งนั้นก็จะเพิ่มจํานวนมากขึ้นจนเกิดเป็น โรคมะเร็งได้
2. Immunological suppression โดยเซลล์มะเร็งสามารถขัดขวางการทํางานของ ระบบภูมิคุ้มกันได้หลาย ๆ วิธีเช่น
   2.1โดยการสร้างและปล่อย tumour antigen ออกมาในกระแสเลือดทําให้ระบบภูมิคุ้มกันทําปฏิกิริยา กับ แอนติเจนที่อยู่ในกระแสเลือดเป็นส่วนใหญ่ จึงเหลือไปทําปฏิกิริยากับแอนติเจนที่อยู่ที่ผิวเซลล์ได้น้อย เซลล์มะเร็งก็ไม่ถูกทําลาย
   2.2 โดยการสร้างและหลั่งสารบางอย่างที่มีผลยับยั้งการทํางานของระบบภูมิคุ้มกัน เช่น prostaglandin ซึ่งสามารถยับยั้งการทํางานของ macrophgae ในการทําลายเซลล์มะเร็งได้ หรือหลั่งสารมายับยั้งการเพิ่มจํานวนของ T lymphocytes เป็นต้น
   2.3 โดยแอนติบอดีที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็งจับกับแอนติเจนบนผิวของเซลล์มะเร็งแล้ว แต่ไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอใน การทําลาย จึงเป็นการขัดขวางไม่ให้เซลล์อื่น ๆ เข้าไปจับและทําลายเซลล์มะเร็ง เช่น Tc cell ซึ่งมีความสามารถในการทําลายเซลล์มะเร็งสูง
   2.4 ปัจจุบันมีการค้นพบว่าเซลล์มะเร็งขาดคุณสมบัติในการเป็น antigen presenting cell (APC) ที่ดี เช่นไม่มี CD80 และ CD86 (B cell receptors for T cell CD28) ซึ่งเป็นโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการทําปฏิกิริยาระหว่าง T cell และ B cell หรือไม่สามารถสร้าง IL-12 ซึ่งทําหน้าที่เกี่ยวกับการกระตุ้น
   macrophage และ NK cell และเพิ่มการสร้าง IFNγ เป็นต้น
3. Location พบว่าเซลล์มะเร็งที่อยู่ในตํ าแหน่งที่ระบบภูมิคุ้มกันเข้าไม่ถึง จะสามารถเพิ่มจํานวนได้จน กระทั่งโตพอที่ระบบภูมิคุ้มกันจะตรวจพบได้ แต่ก้อนมะเร็งนั้นก็ใหญ่เกินกว่าที่ร่างกายจะกําจัดได้เสียแล้ว

Tumour markers และการประยุกต์ใช้

เซลล์มะเร็งหลายชนิดสามารถสร้างและหลั่งแอนติเจนแปลกปลอมออกมาในกระแสโลหิต ได้ (tumour markers) ทําให้สามารถตรวจสอบได้โดยวิธีการต่าง ๆ จึงมีประโยชน์ในการตรวจวินิจฉัย จําแนกชนิดของเซลล์มะเร็ง รวมทั้งใช้ในการติดตามผลการรักษาและการพยากรณ์โรคได้ ตัวอย่าง ของ tumour markers ได้แก่
1. Glycoprotein tumour markers Tumour markers นี้พัฒนามาจากเนื้อเยื่อของรกและทารกเป็นส่วนใหญ่ สามารถพบได้ใน โรคมะเร็ง หลายชนิดจึงจัดเป็น non specific tumour markers ได้แก่ CEA, AFP, β-HCG และ PSA เป็นต้น
Alfa-fetoprotein (AFP) สร้างในเซลล์ตับในระยะที่เป็นตัวอ่อนในครรภ์มารดา ปกติไม่พบ หรือพบได้ในระดับตํ่า ๆ ในผู้ใหญ่ ระดับ AFP จะพบสูงมากในมะเร็งที่มีต้นกําเนิดมาจากตับเช่น hepatocellular carcinoma (HCC), มะเร็งที่มีต้นกําเนิดมาจากตับอ่อน, มะเร็งที่มีต้นกําเนิดมาจาก embryonal cell เช่น teratoma เป็นต้น ระดับของ AFP ใช้ประโยชน์ในการติดตามผลการรักษาของโรคมะเร็งตับ ได้ Carcinoembryonic antigen (CEA) สร้างจากเซลล์ในระบบทางเดินอาหาร ตับอ่อนและตับในระยะ 6 เดือนแรกของทารกในครรภ์มารดา ในผู้ใหญ่พบสูงในมะเร็งลําไส้ใหญ่ ลําไส้ตรง (rectum) ปอด ตับ ตับอ่อน และอื่น ๆ ระดับของ CEA มีประโยชน์มากในการติดตามผลการรักษาของโรคมะเร็งลําไส้ใหญ่ β-Human chorionic gonadotropin (β-HCG) เป็นฮอร์โมนที่ผลิตจากรกในขณะตั้งครรภ์ ปกติจะพบระดับสูงในภาวะการตั้งครรภ์ และพบสูงใน germ cell tumour (trophoblastic tumour เช่น seminoma, teratoma, choriocarcinoma, hydatidiform mole) และ non germ cell tumour เช่น adenocarcinoma ของ lung, breast, GI tract และ ovary
Prostatic specific antigen (PSA) เป็น proteolytic enzyme ที่ทําหน้าที่ละลาย seminal gel ที่ เกิดขึ้นหลังการหลั่งนํ้าอสุจิในผู้ชาย พบสูงมากในมะเร็งต่อมลูกหมาก (prostate cancer)
2. Mucinous glycoproteins เป็น high molecular weight cell surface antigen พบได้บนผิวเซลล์ของ epithelium และในซีรั่ม นํ้าลาย หรือสารคัดหลั่งอื่น ๆ รวมทั้งสามารถถูกดูดซับ (adsorbed) อยู่บนผิวของเม็ดเลือดแดงได้ ตัวอย่างเช่น CA 15-3, CA 19-9 และ CA-125 เป็นต้น
CA 15-3 พบได้ใน mammary cell, lung epithelium และในมะเร็งของ breast, ovary, pancreas, liver. CA 15-3 พบได้ระดับสูงใน epithelial malignancies เช่น ovarian, lung and liver carcinoma CA15-3 มีประโยชน์ในการใช้ติดตามผลการรักษาของมะเร็งเต้านม (CA breast)
CA 19-9 เป็น large mucinous glycoproteins ที่คล้ายคลึงกับแอนติเจนของหมู่เลือด Lewis (Lewis-A antigen) การแสดงออก (expression) ของ CA 19-9 ขึ้นอยู่กับการแสดงออกของ Lewis antigen ยกเว้นใน pancreatic cancer. CA 19-9 พบใน acute and chronic hepatitis, benign liver
disease และ pancreatic cancer. การตรวจพบ CA 19-9 ในระดับสูงเป็นตัวช่วยวินิจฉัย มะเร็งของตับอ่อน และช่วยทํานายการเกิดมะเร็งซํ้าหลังจากผ่าตัดมะเร็งตับอ่อนไปแล้วโดยจะตรวจพบได้ก่อนที่จะมีอาการของโรคซํ้าประมาณ 3-6 เดือน
CA-125 เป็น large mucinous glycoprotein with a low carbohydrate content พบบนผิวเซลล์ ของ embryonal urogenital epithelium และ nonmalignant disease ได้หลายโรค มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยโรคมะเร็งรังไข่ในหญิงวัยหมดประจําเดือน ยกเว้นในหญิงวัยเจริญพันธุ์ (ยังมีประจํา
เดือน) แต่สามารถใช้ในการติดตามผลการรักษาได้ทุกช่วงอายุ
3. Monoclonal immunoglobulin (M proteins) มะเร็งที่มีต้นกําเนิดมาจาก plasma cell และ B cell จะสร้างอิมมูโนโกลบุลินได้มาก ซึ่งจะ
เรียกว่า monoclonal gammopathy และสามารถตรวจพบอิมมูโนโกลบุลินได้ในซีรั่มและในปัสสาวะ ตัวอย่างโรคเช่น multiple myeloma, Waldenström’s macroglobulinemia, Heavy and Light chain diseases เป็นต้น
4. Hormones เช่น calcitonin พบสูงมากใน medullary carcinoma of thyroid ACTH and pro-ACTH พบสูงในมะเร็งปอด
5. Catecholamines เช่น vanillylmandelic acid (VMA) และ homovanillic acid (HVA) พบสูงใน pheochromocytoma
และ neuroblastoma

การรักษา (Therapeutic approaches to cancer)

การรักษามะเร็งโดยทั่ว ๆ ไปมี 4 วิธีใหญ่ ๆ คือ การผ่าตัด (surgery) การฉายรังสี (radiotherapy) การใช้เคมีบําบัด (chemotherapy) อิมมูนบําบัด (immunotherapy) ซึ่งจะใช้วิธีใดวิธีหนึ่งหรือหลาย ๆ วิธีร่วมกัน (adjuvant therapy) ขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็งว่าจะตอบสนองได้ดีต่อการรักษาโดยวิธีใด ขึ้นกับขนาดของก้อนมะเร็ง รวมทั้งระยะ (stage)ของโรค นอกจากนั้นยังขึ้นอยู่กับปัจจัยอีกหลาย ๆ อย่างประกอบ เช่นภาวะโภชนาการ ภาวะภูมิคุ้มกัน ภาวะจิตใจ และความพร้อมในด้านต่าง ๆ เป็นต้น ในที่นี้จะยกตัวอย่างเฉพาะ อิมมูนบําบัด

อิมมูนบําบัด (Immunotherapy)

เป็นการรักษาโดยใช้วิธีการต่าง ๆ ในการที่จะเพิ่มประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกันของร่าง
กายในการกําจัดเซลล์มะเร็งให้ดียิ่งขึ้น แบ่งได้เป็น
1. Non tumour-specific immunotherapy เป็นการใช้สารที่สามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันทั่ว ๆ ไป โดยเฉพาะระบบภูมิคุ้มกันชนิดพึ่งเซลล์ (CMI) ทําให้ macrophage หรือ T cell ทํางานได้ดีมากขึ้น กระตุ้นการสร้างและการหลั่ง lymphokines ชนิดต่าง ๆ, กระตุ้น macrophage ให้กลายเป็น activated macrophage ซึ่งสามารถทําลาย เซลล์มะเร็ง ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นเป็นต้น การกระตุ้นอาจทําได้โดยการฉีดสารเข้าไปในก้อน มะเร็งโดยตรงหรือทาบนผิวของก้อนมะเร็งเพื่อให้เกิดผลเฉพาะที่ หรือฉีดเข้าร่างกายเพื่อกระตุ้น ระบบภูมิคุ้มกันทั่วร่างกาย สารที่ใช้ฉีดดังกล่าวนี้จะเรียกว่า immunoadjuvant เช่น BCG
(Mycobacterium bovis, BCG strain), สารเคมี dinitrochlorobenzene (DNCB) และ Corynebacterium parvum ซึ่งใช้ได้ผลดีกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งผิวหนังชนิด malignant melanoma สารอื่น ๆ ที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ cell wall skeleton ของ BCG, nocardia polysaccharides ที่เตรียมจากเห็ด, สารนํ้าหนักโมเลกุลตํ่า เช่น bestatin, levamisole, vitamin A derivatives และ muramyl dipeptide (MDP) เป็นต้น
นอกจากนี้มีการใช้สาร lymphokines และสารนํ้าอื่น ๆ ในการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันเรียกว่า biologic response modifier (BRM) เช่น IL-2, TNF และ IFN เป็นต้น ตัวอย่างการใช้ BRM เช่น การใช้ IFN ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาว hairy cell leukemia
2. Tumour-specific therapy เป็นการกระตุ้นหรือสร้างเสริมภูมิคุ้มกันที่จําเพาะต่อมะเร็งชนิดนั้น ๆ ซึ่งมีได้หลายรูปแบบด้วยกัน คือ
Active vaccination เป็นการฉีดวัคซีนที่ทําจากเซลล์มะเร็งหรือชิ้นส่วนของเซลล์ หรือฉีด
anti-idiotypic antibody เพื่อให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็งนั้น ๆ
Adoptive transfer เป็นการให้เซลล์ที่มีความสามารถในการทําลายเซลล์มะเร็ง ซึ่งมี 3 กลุ่มใหญ่ ๆ คือ
-T cell clone เป็นการนํา T cell ที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็งมาเลี้ยงเพิ่มจํานวนนอกร่างกายจนมีปริมาณมากพอ จากนั้นจึงฉีดกลับเข้าสู่ร่างกายผู้ป่วย
-LAK cell เป็นการนําเอาลิมโฟซัยท์มาเลี้ยงนอกร่างกายแล้วกระตุ้นด้วย IL-2 เซลล์จะเปลี่ยนแปลงเป็น lymphokine-activated killer cell (LAK cell) แล้วจึงฉีดกลับเข้าสู่ร่างกายผู้ป่วย
-Tumour infiltrating lymphocyte เป็นการแยกเอาเซลล์ลิมโฟซัยท์ที่อยู่รอบ ๆ ก้อนมะเร็ง (เชื่อว่าเซลล์เหล่านี้จะจําเพาะต่อเซลล์มะเร็งและมีความสามารถทําลายเซลล์มะเร็งได้สูง) มาเลี้ยงเพิ่มจํานวนนอกร่างกายแล้วกระตุ้นด้วย IL-2 เช่นเดียวกับในกรณีของ LAK cell พบว่ามีประสิทธิภาพในการทําลายเซลล์มะเร็งได้สูงกว่า LAK cell ธรรมดา

Passive immunotherapy เป็นการใช้แอนติบอดีที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็งฉีดเข้าสู่ร่างกายผู้ป่วย ในปัจจุบันสามารถที่จะผลิต monoclonal antibody (mAb) ที่จําเพาะต่อเซลล์มะเร็งได้ เมื่อฉีด mAb เข้าสู่ร่างกายก็จะไปจับกับเซลล์มะเร็งแล้วมีการกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ มีขบวนการ opsonized phagocytosis ทําลายเซลล์มะเร็งได้ หรืออาจเพิ่มประสิทธิภาพของ mAb ได้โดยการติดฉลากด้วยสารต่าง ๆ ที่มีคุณสมบัติในการทําลายเซลล์ เช่น สารรังสี ((radioactive substance), สารพิษ (toxin) หรือ ยาพิษ (cytotoxic drug) เป็นต้น เรียกแอนติบอดีที่ติดสารต่าง ๆ เหล่านี้ว่า immunotoxin

มะเร็ง (Malignant tumors, cancer) เป็นเซลล์ที่เจริญเติบโตโดยควบคุมไม่ได้ เซลล์มะเร็งจะบุกรุกเนื้อเยื่อปกติ และแพร่กระจาย (Metastasize) ไปเจริญเติบโตในตำแหน่งที่ไกลจากเนื้อเยื่อจุดกำเนิด โดยทั่วไปมะเร็งจะเริมจากเซลล์ปกติเพียงเซลล์เดียวหรือ 2-3 เซลล์ ซึ่งเกิดการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติไป ซึ่งเรียกว่า Malignant Transformation มะเร็ง พบเกิดได้กับ เนื้อเยื่อส่วนใดของร่างกายก็ได้ มะเร็ง ที่เกิดกับ epithelial cells จะเรียกว่า carcinomas มะเร็ง ที่เกิดกับ mesenchymal tissues จากเซลล์พวก fibroblast, muscles cells และ fat cells เรียก Sarcomas ก้อนมะเร็ง ที่เกิดกับต่อมน้ำเหลืองเรียกว่า lymphoma และมะเร็ง ของเซลล์เม็ดโลหิตจะเรียกว่า leukemias

ตามทฤษฏีแล้วหน้าที่หลักอย่างหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันคือต้องสามารถตรวจพบ และทำลายเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง เป็นเซลล์มะเร็ง ก่อนที่จะเจริญเป็นก้อนมะเร็ง ลุกลามได้ เรียกว่ามี lmmunosurveillance ซึ่งเป็นสมมุติฐานที่เสนอโดย Burnet และ Thomasในค.ศ.1950-60 โดยทั่วไปมีการตอบสนองทาง ภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง เกิดขึ้นแม้ว่าจะพบก้อนเนื้อมะเร็ง แล้วแสดงว่าเซลล์มะเร็ง มีการแสดง ลักษณะเป็นเสมือนสิ่งแปลกปลอมหรือ แอนติเจนได้ ซึ่งเรียกว่าเป็น Tumor Antigens ดังนั้นถ้าทฤษฏี Immunosurveillance เป็นจริงจะต้องมีการพบว่ามี B-cells, Helper T-cells, Cytolytic T Lymphocytes (CTLs) หรือ Natural killer (NK) cells ซึ่งจดจำ และตอบสนองฆ่าเซลล์มะเร็งได้

ในการตรวจชิ้นเนื้อดูมักพบว่ารอบๆ ก้อนมะเร็งมีเซลล์ชนิด Mononuclear cells มาชุมนุมซึ่งพบว่ามีทั้ง T-cells, NK Cells และ Macrophage การชุมนุมของเซลล์เหล่านี้รอบก้อนมะเร็งอาจเกิดหลังจากมีการทำลายเนื้อเยื่อโดย เซลล์มะเร็งแล้ว และมักพบบ่อยในมะเร็งบางชนิดเช่น มะเร็งที่ testis, thymus เต้านม และมะเร็ง Melanomas หลักฐานที่พบอีกอย่างคือ มักพบมีต่อมน้ำเหลืองโตบริเวณที่ใกล้เคียงกับก้อนมะเร็ง และยังพบว่ามี cytokines ที่ออกฤทธิ์ต่อมะเร็งเช่นมี class II MHC expressionในเซลล์มะเร็ง และเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงก้อนมะเร็งแสดง ว่ากำลังมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็งอยู่

ในช่วงต้นๆ คิดกันว่า CTLs มีบทบาทสำคัญใน Immunosurveilance แต่ในปัจจุบันพบว่า CTLs สำคัญใน การกำจัดการติดเชื้อไวรัสมากกว่า จากการประเมินสมมุติฐานเกี่ยวกับ Immunosurveilance พบว่าเป็นจริงในมะเร็งบางชนิด แต่ไม่ทุกชนิดตัวอย่างเช่นถ้าระบบภูมิคุ้มกันมีบทบาทในการป้องกันการ เกิดมะเร็งจริงเราจะพบว่าคนที่มีสภาพภูมิคุ้ม กันบกพร่องเท่านั้นที่เกิดโรคมะเร็งขึ้นบ่อยๆ แต่พบว่าไม่เป็นความจริงในกรณีมะเร็งของลำไส้ใหญ่ปอด และเต้านมอย่างไรก็ดีพบว่า มีภูมิคุ้มกัน บกพร่องหรือถูกกดระบบภูมิคุ้มกันด้วยมีอัตราการเกิดมะเร็งที่เกิดจากไวรัสก่อนมะเร็งมากขึ้นอย่างเห็น ได้ชัด แนวคิดที่ว่า ระบบภูมิคุ้มกัน มีการตอบสนองต่อมะเร็งจึง ทำให้เป็นแรงกระตุ้นให้เกิด Tumor immunology เกิดขึ้นซึ่งแขนงวิชานี้มีการศึกษา specific acquired immune response ต่อมะเร็ง Tumor Antigens ที่กระตุ้นภูมิคุ้มกัน กลไกในการฆ่าเซลล์มะเร็ง วิธีการทางอิมมูโนในการตรวจหาการวินิจฉัย การรักษาโรคมะเร็ง กลไกของภูมิต้านทานต่อต้านมะเร็ง (Effector Mechamisms in Anti-tumor Immunity)

Tumor antigens สามารถกระตุ้นให้เกิดภูมิต้านทางทั้งชนิด Humoral และ cell mediated ซึ่งสามารถแสดงได้ทั้งในหลอดทดลอง ในสัตว์ทดลอง และในมนุษย์ว่าสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งได้

1. การสร้าง antibody ตอบสนอง พบมีการสร้าง Ab ตอบสนองต่อ tumor antigens เช่น Tla Ag ในหนูที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว และพบการสร้าง Ab ต่อ EBV-coded antigens บนมะเร็งของต่อมน้ำเหลือง (lymphoma)แต่ไม่มีหลักฐานยืนยันว่า Ab มีผลในการยับยั้งการเจริญของก้อนมะเร็งแต่ในการทดลอง ในหลอดทดลองพบว่า antibody สามารถฆ่ามะเร็งได้โดยกลไกของ Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) โดย Macrophage หรือ NK cells

2. Cytolytic T-lymphocytes (CTLs) เป็นกลไกที่มีประสิทธิภาพในการต่อต้านเซลล์มะเร็งในสิ่งมีชีวิต เซลล์ที่ทำหน้าที่หลักคือ CTLs ซึ่งจะทำหน้าที่โดยอาศัย Class I MHC restricted

3. Natural Killer cells (N cells) NK cell เป็นเซลล์ที่ทำให้เซลล์มะเร็งแตกสลายได้โดยมีกลไกคล้ายกับ CTLs แต่เป็นแบบที่ไม่ต้องอาศัย MHC ในหลอดทดลองพบว่าNKฆ่าได้ทั้งเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส และเซลล์มะเร็ง และฆ่าเซลล์ที่เคลือบด้วย Ab ได้ด้วยเนื่องจากมี Fc-receptor บนผนังของ NK สารที่กระตุ้นให้ NK cell มีความสามารถในการฆ่าเซลล์มะเร็งเพิ่มขึ้นคือ Interferons, Tumor Necrosis Factor (TNF) และ Interleukin-2 (IL-2) ดังนั้น การทำงานของ NK จึงต้องอาศัยการกระตุ้นจาก T-cells และ Macrophage ซึ่งสร้าง และหลั่ง cytokines เหล่านี้ออกมา เซลล์ที่ถูกกระตุ้นแล้วเรียกว่า Lymphokine activated killer (LAK) cells ปกติพบว่าอัตราการพบมะเร็งที่ขึ้นเองมีน้อย NK cell จึงอาจจะมีบทบทสำคัญในการป้องการเกิดมะเร็ง

4. Macrophages เป็นเซลล์ที่สำคัญในการต่อสู่กับเซลล์มะเร็ง macrophages มี Fc receptor เช่นเดียวกับ NK cell จึงสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งที่มี Ab เคชือบอยู่ได้ การฆ่าเซลล์มะเร็งทำโดยกลไกเช่นเดียวกับการกำจัดเชื้อโรค คือมีการหลั่ง Lysosomal Enzymes และ Reactive Oxygen Metabolites รวมทั้ง Nitric oxide Activated macrophages สามารถหลั่ง TNF ซึ่งฆ่าเซลล์มะเร็งได้โดยไมทำอันตรายต่อเซลล์ปกติพบว่า TNF เป็นตัวการสำคัญที่ฆ่าเซลล์มะเร็ง

กลไกการทำงานของ TNF คือ

1. การเกาะของ TNF กับ High Affinity Cell Surface Receptors เป็นพิษโดยตรงกับเซลล์มะเร็งโดยมีการเกิด Free Radicals เซลล์ปกติจะมีเอ็นซัยม์ Superoxide Dismutase ซึ่งลบล้างฤทธิ์ Free Radicals ได้ นอกจากนี้อาจเกิดจากการทำลายโปรตีน โครงสร้างของเซลล์ และรบกวนการสร้าง Gap Junction ของเซลล์มะเร็ง

2. TNF ทำให้ก้อนมะเร็งตายโดยทำให้เส้นเลือดที่ไปเลี้ยงก้อนมะเร็งอุดตันจึงเน่าจายไปปัจจุบันพบว่ามี TNF 2 ชนิดคือ TNF-a และ TNF-b ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีความคล้ายกันโดย code จาก class III Region ใน MHC มี 28% Sequence Homology

การหลบหลีกภูมิต้านทานของเซลล์มะเร็ง

1. โฮสต์อาจมีภาวะไม่ตอบสนอง (Tolerant) ต่อ Tumor Antigens เช่นเคยได้พบเซลล์มะเร็ง ตั้งแต่แรกเกิด ทำให้ร่างกายแยกไม่ได้ว่า เป็นเซลล์มะเร็งหรือเวลล์แปลกปลอมเลยยอมรับเซลล์นั้น ตลอดมาหรือ อาจเกิดจากได้รับ แอนิเจน หรือ เซลล์มะเร็ง มากเกินไปจึงเกิดการเปลี่ยนทาง ภูมิคุ้มกัน
   
2. การเพิ่มจำนวนของมะเร็งที่เกิดขึ้นเร็ว อาจทำให้เกิดเซลล์มะเร็งที่ดื้อต่อระบบภูมิคุ้มกัน ก่อนที่จะมีภูมิค้มกัน ที่มีประสิทธิภาพมากำจัด
   
3. ภูมิต้านทางต่อเซลล์มะเร็งที่เกิดขึ้นทำให้มีการคัดเลือกเซลล์มะเร็งที่สูญเสียลักษณะที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ไป เซลล์พวกนี้จะเจริญเติบโตต่อไป
   
4. มีการบดบังการแสดงออกของ tumor antigen โดยการเกาะของแอนติบอดีย์ เรียกว่ามี Antigenic Modulation ยังอาจเกิดจาก Endocytosis หรือ Shedding ของ Ag-Ab complex
   
5. Ag ที่เซลล์มะเร็งปลดปล่อยออกมา และ Ag-Ab complex ถือว่าเป็น Blocking Factor ที่รบกวนระบบภูมิคุ้มกันต่อมะเร็ง เช่นอาจจะไปกีดกัน Fc receptor ของ NK cell หรือชักนำให้เกิด suppressor cells ขึ้น
   
6. ผิวเซลล์มะเร็งอาจซ่อนจากระบบภูมิคุ้มกันโดย Glycocalyx Molecule เช่น sialic Acid ที่มีส่วนประกอบเป็น Mucopolysacoharides เรียกว่า Antigen Masking ซึ่งอาจเป็นไปได้ว่าเซลล์มะเร็งจะมีสารเหล่านี้มากกว่าเซลล์ปกติ นอกจากนี้เซลล์มะเร็งอาจกระตุ้นให้เกิด Fibrin มาห้อมล้อมตัวมันเองได้เหมือนดักแด้เรียก Fibrin coccoon
   
7. เซลล์มะเร็ง และสารที่สร้างขึ้น รวมทั้งสารเคมี สภาพทางกายภาพ หรือการติดเชื้อ ซักนำให้เกิดการกด ระบบภูมิคุ้มกัน (Immunosuppression) เช่น Transforming growth Factor-b ซึ่งหลั่งจากเซลล์มะเร็งหลายชนิด สามารถยับยั้ง การทำงานของ Lymphocyte และ Macrophage

Immunotherapy of Tumor (อิมมูนบำบัดของโรคมะเร็ง)

1. Stimulation of Immune Effectors ในโรคมะเร็งที่มีสาเหตุจากเชื้อไวรัสพบว่า สามารถกลดอัตราการเกิดมะเร็ง ได้โดยการ ฉีดกระตุ้นด้วย Virus Antigens ซึ่งในสัตว์หลายชนิดพบว่าได้ผล เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวในแมว มะเร็งต่อมน้ำเหลือง ในแกะในคนเชื่อว่า การฉีดวัคซีนป้องกันโครไวรัสตับอักเสบบีมีผลในการลดอัตราการ เกิดโรคมะเร็งตับ นอกจากนี้มี การในอิมมูนบำบัดต่อโรคมะเร็งที่เกิดขึ้นแล้วโดยการกระตุ้นแบบไม่จำเพาะ เช่นการฉีด BCG ที่ก้อนมะเร็งเพื่อกระตุ้น Macrophage ให้มาทำลายก้อนมะเร็งนั้น
2. Antibody Therapies มีการใช้แอนติบอดีย์จำเพาะต่อแนอติเจนของเซลล์มะเร็งในอิมมูนบำบัดหลายวิธีการด้วยกันคือ
2.1 Anti-ldiotypic Antibodies มีการใช้ในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B-cell Iymphomas ที่มีการแสดง Surface Immunoglobulin ที่ผิวเป็น Idiotype ซึ่งจะจำเพาะมากเฉพาะกลุ่ม (Clone) ของ B cell เท่านั้น การผลิต Antitdiotype Antibodies ทำโดยฉีดกระตุ้นกระต่ายด้วยเซลล์มะเร็ง (B-cell Tumor) ของผู้ป่วยแล้วทำการ Absorp Serum ให้เหลือแต่ Anti-Idiotype Ab, หรือโดยการผลิตโมโนโคลนอลแอนติบดีที่เป็น Anti-Idiotype การทำลายเซลล์มะเร็งโดยวิะีนี้ทำโดย Complement Fixation หรือโดยวิธี ADCC
2.2 Antibodies ต่อ Growth Factor Receptors (IL-2 Receptors) ซึ่งมีการทดลองใช้ในมะเร็งเม็ดโลหิตขาว และต่อมน้ำเหลืองที่เกิดจาก HTLV-1 โดยเชื่อว่าเซลล์มะเร็งมี Receptor สำหรับ IL-2 ถ้ายับยั้งการเกาะของ IL-2 ก่อนก็จะทำให้เซลล์มะเร็งไม่เจริญแบ่งตัว วิธีนี้ได้ผลเพียงเล็กน้อย และอาจมีผลต่อเซลล์ปกติด้วย
2.3 Antibodies จำเพาะต่อ Oncogene Product ซึ่งมีผลต่อการ Transform เซลล์มีการทดลองใช้ Monoclonal Antibodies ต่อโปรตีน Oncogene ในหนู Miceทำให้ไม่เกิดการ Transform เซลล์
2.4 Anti[tumor Antibodies ที่ติดฉลากด้วย Toxin, กัมมันตภาพรังสี และยารักษามะเร็ง มีการทดลองใช้รักษาในผู้ป่วยโรคมะเร็ง และในสัตว์ทดลอง Toxin ที่ใช้ได้แก่ Ricin, Diptheria Toxin ซึ่งเป็นสารที่ยับยั้งการสร้างโปรตีน วิธีการนี้ทำโดยติดฉลาก Toxin กับโมเลกุลแอนติบอดีย์โดย Covalent Band ทำให้เรียกว่า Immunotoxins เมื่อให้กับผู้ป่วยแล้วคาดว่าจะไปออกฤทธิ์โดยตรงต่อภายในเซลล์มะเร็ง ลักษณะโมเลกุลแอนติบอดีย์ที่ใช้ควรเป็น F(ab)2 ซึ่งจะลดโอกาสที่ Phagocyte ที่มี Fc-Receptor จะท;นติบอดีย์เหล่านี้ไปด่อนที่จะไปมีผลฆ่าเซลล์มะเร็ง
2.5 Heteroconjugate Antibodies ใช้แอนติบอดีย์ที่จะเพาะต่อ Tumor Antigen ที่เชื่อมเข้ากับโมเลกุลแอนติบอดีย์ที่จะเพาะต่อโปรตีนที่ผิวของ Cytotoxic Cells เช่น NK cells หรือ CTLs เช่น (Anti-CD3) วิธีการนี้จะดึง NK cells หรือ CTLs ให้เข้าทำลายเซลล์มะเร็งได้มากขึ้น
2.6 ใช้แอนติบอดีย์ที่เชื่อมกับฮอร์โมน ใช้กับเซลล์มะเร็งที่มี Hormone receptor เช่นใช้ Anti-CD3 เชื่อมกับ Melanocyte Stimulating Hormone ซึ่งจะช่วยเร่งให้ CTLs เข้าทำลายเซลล์มะเร็งชนิด Melanoma อีกวิธีหนึ่งคือใช้ Genetic Engineering สร้าง fusion Protein ซึ่งมีคุณสมบัติเป็นทั้งสารพิษ และสามารถเกาะกับเซลล์มะเร็งได้
2.7 ลดจำนวนเซลล์มะเร็งในไขกระดูกในหลอดทดลองโดยใช้แอนติบอดีย์ วิธีนี้มีการทดลองใช้กับโรคมะเร็งชนิ B-cell lymphoma วิธีการคือนำเซลล์ไขกระดูกผู้ป่วยออกมาไว้ในหลอดทดลองแล้วฉายรังสีหรือให้ Chemotherapy ทำลายเซลล์ทั้งหมดใน ไขกระดูกผู้ป่วยเซลล์ไขกระดูก ผู้ป่วยที่นำออกมาก่อนเอามาผสมกับแอนติบอดีย์ ต่อเซลล์มะเร็ง และเติมคอมพลีเมนท์ ลงไปเพื่อทำลาย เซลล์มะเร็ง จากนั้นฉีดเซลล์นี้กลับเข้าในผุ้ป่วย เพื่อเข้าไปแทนเซลล์ไขกระดูกที่ถูกทำลายหมดไปก่อน

Adoptive Cellular Immunotherapy หมายถึง การนำเซลล์เม็ดเลือดขาวที่มีฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็ง ที่นำมาเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองฉีดกลับเข้าไปในผู้ป่วย ที่เป็นมะเร็ง มีการทดลองใช้ในคนอยู่ 2 แบบคือ
1. Lymphokine-Activated Killer (LAK) Cell Therapy ทำโดยการเพาะเลี้ยง LAK cells ในหลอดทดลอง วิธีการคือนำเซลล์เม็ดเลือดขาวจากเลือดผู้ป่วยมะเร็งมาเพาะเลี้ยง และใส่ IL-2 ลงไปกระตุ้น แล้วฉีดกลับเข้าไปในผู้ป่วยซึ่งคาดว่าเป็น NK cell ในการทดลองในคนมักใช้ผู้ป่วยมะเร็งที่อยุ่ในระยะสุดท้ายที่มีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง ผลการรักษายังไม่มีการประเมิน
2. Tumor-infilirating lymphocytes therapy มีการนำ Mononuclear cells จากรอบๆ ก้อนมะเร็งที่ผ่าตัดออกมานำมากระตุ้นให้เป็น LAK cellsซึ่งจะมีความสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งได้อย่างจำเพาะ TILs จะมีเซลล์พวก NK และ CTLs ซึ่งฆ่าเซลล์ได้โดยไม่จำเพาะ ถ้านำมากระตุ้นด้วย IL-2 ปริมาณสูงขณะนี้กำลังทดลองใช้ในผู้ป่วยมะเร็งอยู่

Cytokine Therapy

ปัจจุบันมีการนำ cytokine มาทดลองใช้มากขึ้นเนื่องจากสามารถผลิตได้บริสุทธิ์จากวิธีพันธุวิศวกรรม การใช้ cytokine สามารถเลือก กระตุ้นความสามารถของภูมิคุ้มกัน ผ่านเซลล์ชนิดใดชนิดหนึ่งหรือ มากกว่าได้ cytokine ที่มีการทดลองใช้รักษามะเร็งคือ
1. Interleukin-2 (IL-2) มีการใช้เดี่ยวๆ หรือใช้ร่วมกับ Adoptive Cellular jImmunotherapy การรักษาได้ผล 20-40% ในผู้ป่วยมะเร็ง Melanoma และมะเร็งที่ไต IL-2 ช่วยกระตุ้น NK cells และ/หรือ CTLsทำให้เกิด LAK cell ในขณะนี้ผลข้างเครียงที่พบคือไข้ ปอดบวม และช็อคบ่อยๆ ซึ่งอาจเกิดจาก IL-2 ไปออกฤทธิ์กับ Lymphocytes อื่นทำให้มีการสร้าง TNF, IFN-a และ Lymphotoxin ในขณะนี้มีความคิดที่จะใช้ IL-4 ซึ่งสามารถกระตุ้น CTLs ได้เช่นเดียวกัน และมีผลข้างเคียงน้อยกว่า
2. TNF มีการทดลองใช้ในการรักษาโรคมะเร็งที่เป็นมากๆ พบว่ามีผลข้างเคียงสูงมากแม้ว่า จะได้ผลดีในการฆ่าเซลล์มะเร็ง ในหลอดทดลอง
3. Alpha-interferon (IFN-a) ซึ่งเป็น TYPEI Interferon สร้างจากเม็ดเลือดขาว มีฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์เพิ่มการ expression ของ class I MHC มีการนำมาทดลองใช้กับผู้ป่วยกันมากซึ่งพบว่า ได้ผล 10-15% ในมะเร็งไต, Melanona, Kaposi sarcoma ได้ผล 45%-50% ในมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ได้ผล 80-90% ใน Hairy cell leukemia
4. IFN-beta มีการทดลองใช้ในมะเร็งเม็ดเลือด และมะเร็งหลายชนิดแต่พบว่าได้ผลน้อย การใช้ IFN-beta คาดหวังว่าจะช่วยกระตุ้น NK cell และ Macrophage
5. Hematopoietic growth factors มีการทดลองใช้ GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor) และ G-CSF (Granulocyte colony stimulating Factor) ในการรักษามะเร็งในช่วงที่ผู้ป่วยมะเร็งมีเม็ดเลือดขาวต่ำมากๆ ภายหลังการปลูกถ่ายไขกระดูก ในปัจจุบันมีการทดลอง Transfect เซลล์มะเร็งในหลอดทดลองด้วย Cytokine Genes และฉีดเซลล์กลับเข้าในสัตว์ทดลอวที่เป็นมะเร็งอยู่ พบว่ามีการสร้าง cytokine ปริมาณมากในบริเวณก้อนมะเร็ง เป็นผลให้ก้อนมะเร็ง มีขนาดเล็กลง cytokine gene ที่มีการทดลองแบบนี้ได้แก่ IL-2, IL-4 และ IFN-a genes สำหรับในคนยังไม่มีการทดลองเช่นว่านี้